Síndrome metabólica: glicemia aumentada e disfunção neurovascular

13/03/2018 | 08:03

Titulo

Síndrome metabólica: glicemia aumentada e disfunção neurovascular

Introdução

A síndrome metabólica (SMet) é um conjunto de fatores de risco cardiovascular e está associada a alterações autonômicas e vasculares que levam a eventos cardiovasculares e à morte. Cada fator de risco da SMet pode ampliar o dano fisiopatológico dessa síndrome, e não só quando se encontra em um estágio crônico, como na hipertensão ou diabetes, mas também quando se apresentam ligeiramente alterados na pré-hipertensão ou pré-diabetes. A associação de vários fatores de risco configura um ciclo vicioso em que a SMet é tanto a causa como a consequência de prejuízos autonômicos e vasculares. O equilíbrio fisiológico entre o simpático-vasodilatador e o tônus vasodilatador derivado do endotélio é alterado em pacientes com SMet. Esse desequilíbrio em relação ao estímulo vasoconstritor resulta em piora da captação de glicose e aumento da sobrecarga cardíaca, agravando, particularmente, o diabetes e os níveis de hipertensão arterial.

Além dos fatores de risco que caracterizam a SMet, os pacientes portadores da Síndrome frequentemente também apresentam apneia obstrutiva do sono (AOS). Recentemente, descobrimos que os pacientes com SMet e AOS aumentaram as respostas quimiorreflexas periféricas e simpáticas centrais. Assim, a AOS é uma doença potencial que estaria envolvida em alterações vasculares em pacientes com SMet. Independentemente da AOS, a sobreposição de fatores de risco que ocorrem na SMet está associada à resistência vascular periférica (RVP) e à maior rigidez arterial, medida pela velocidade da onda de pulso (VOP). Mesmo em pacientes sem SMet, a sobreposição da hipertensão e diabetes mellitus tipo 2 (DM-2) eleva o VOP. A resistência à insulina (RI) está associada à disfunção autonômica e a alterações do tônus das células do músculo liso, ao desequilíbrio da proporção de colágeno / elastina, à disfunção endotelial e a produtos finais avançados de glicação (AGEs). Todas essas alterações aumentam a VOP em pacientes com DM -2. Adicionalmente, os transtornos do metabolismo da glicose, mesmo em estágios iniciais de RI, causam prejuízo vascular. Em pacientes com SMet, o efeito agudo do metabolismo da glicose alterou a função vascular, uma vez que uma maior carga de glicose diminuiu a função endotelial e aumentou a VOP. A RI está associada à dimetilarginina assimétrica (ADMA) em pacientes com diabetes. A redução da dilatação mediada pelo fluxo, por sua vez, parece ser proporcional ao aumento dos níveis de glicose plasmática. Resultados anteriores mostraram que a MetS está associada ao aumento da atividade simpática. Quando a SMet está associada à AOS, o aumento da atividade simpática é mais pronunciado. As últimas evidências sugerem uma relação entre a atividade simpática e VOP e RVP, adicionando uma explicação para os mecanismos envolvidos nessa desregulação vascular. No entanto, não se sabe se, mesmo em pacientes com SMet não diabéticos e não hipertensos, e apesar dos outros fatores de risco e AOS, a glicemia de jejum alterada prejudicaria a função vascular.

Material e Métodos

Nesse estudo prospectivo, recrutamos pacientes recém-diagnosticados com SMet, entre 40 e 60 anos de idade, não fumantes, sedentários, sem medicamentos, sem histórico de consumo excessivo de álcool e sem evidência de distúrbios cardiopulmonares ou musculoesqueléticos. Os pacientes com SMet foram diagnosticados de acordo com o “Adult Treatment Panel III” (ATP-III) 1, com base na presença de pelo menos 3 dos 5 critérios diagnósticos, da seguinte forma: (1) nível de glicose no plasma em jejum ≥100 mg / dL (≥5,5 mmol / L), (2) circunferência da cintura (WC) ≥102 cm em homens e ≥88 cm em mulheres; (3) nível de triglicerídeo em jejum ≥150 mg / dL (> 1,69 mmol / L); (4) colesterol de lipoproteínas de alta densidade (HDL-c); (5) pressão arterial (PA) ≥130 (PA sistólica) e / ou 85 (PA diastólica) mm Hg. Pacientes com diabetes e / ou hipertensão foram excluídos. Após exame clínico e exames de sangue, todos os pacientes com SMet foram divididos em 2 grupos, de acordo com a presença (SMet + IFG) ou ausência (SMet-IFG) de glicemia de jejum prejudicada como fator de risco, como segue: SMet + IFG, jejum glucose plasmática ≥100 mg / dL e <126 mg / dL; e SMet-IFG, glicemia plasmática em jejum <100 mg / dL. Os indivíduos saudáveis ​​ sedentários, com exames físicos e clínicos normais, foram matriculados no estudo como grupo controle.

Aproximadamente 70% dos pacientes estudados também participaram de outros estudos de avaliação autonômica. A Comissão Científica do Instituto do Coração (InCor) e a Comissão de Ética em Pesquisa do Hospital das Clínicas da Universidade de São Paulo aprovaram este estudo, sob número (# 1222/05). Cada voluntário forneceu o consentimento informado por escrito. Seguindo o protocolo de estudo, todas as avaliações foram realizadas dentro de 2 semanas e em 4 visitas subsequentes. Na primeira visita clínica, o sangue venoso foi coletado após 12 horas de jejum durante a noite, para medir colesterol sérico total, triglicerídeos, colesterol HDL (método enzimático), glicemia plasmática (método padrão de oxidação da glicose) e insulina. Após uma refeição leve, todos os pacientes foram submetidos a três medidas padrão de PA e à avaliação do peso corporal, altura, índice de massa corporal (IMC) e WC. Os indivíduos saudáveis foram convidados a participar do estudo e, após fornecerem o consentimento informado por escrito, foram submetidos às avaliações. Na segunda visita, os voluntários foram submetidos a uma polissonografia noturna, para avaliar o índice de apneia hipopneia (IAH). Na terceira visita, eles foram instruídos a se abster de cafeína e de atividade física, durante as 48 horas que antecederam as avaliações. Em uma sala silenciosa, controlada por temperatura (22 ° C), a atividade nervosa simpática muscular (ANSM), o fluxo sanguíneo do antebraço (FSA) e a pressão arterial média (PAM) foram registradas com os pacientes em decúbito dorsal, durante 10 min. Na última visita, a rigidez arterial e as medidas carotídeas foram anotadas com os pacientes deitados em decúbito dorsal e foram avaliadas por um observador experiente, cego pelos dados metabólicos. Quando não conseguimos adquirir ANSM, uma segunda tentativa foi realizada em uma data diferente. O IAH foi medido por polissonografia noturna usando o sistema digital Embla (17 canais, EMBLA, Flaga hf. Medical Devices, Reykjavik, Islândia), anteriormente descrito. Brevemente, o AHI foi calculado como o número total de eventos respiratórios (apneias mais hipopneias), por hora de sono. A presença de AOS foi definida por um AHI ≥ cinco eventos / h. A atividade nervosa simpática muscular (ANSM) foi avaliada usando microneurografia, conforme descrito anteriormente. Brevemente, um microelétrodo foi implantado, no lado posterior do nervo peroneal, imediatamente inferior à cabeça da fíbula. Avaliamos o sinal nervoso através da medição visual de burts por minuto, que foi gravado usando um programa de software (WinDaq Software, Transonic Systems, Dataq Instruments Inc, Akron, OH, EUA). A resistência vascular do antebraço (RVA) foi avaliada no antebraço não dominante. A RVA foi calculada como PAM dividido por FBF. A PAM foi medida usando o método oscilométrico (monitor multiparamétrico DX 2022 DIXTAL © Manaus-AM). O FSA foi avaliado utilizando pletismografia de oclusão venosa (Hokanson, Bellevue, WA), como descrito anteriormente. A medida da rigidez arterial foi obtida por VOP carotídeo-femoral usando um dispositivo automático não invasivo, Complior (Colson, Garges les Gonesses, França), que permite uma gravação on-line de pulso e cálculo automático de VOP. O transdutor sensível à pressão Fukuda TY-306 (Fukuda, Tóquio, Japão) foi colocado nas artérias carótida e femoral, para calcular o tempo de atraso entre os dois transdutores. A distância percorrida pela onda de pulso foi medida sobre a superfície do corpo como a distância entre os dois locais de gravação (D), enquanto o tempo de trânsito de impulsos (t), medido entre os pés das formas de onda de pressão registradas nesses diferentes pontos, foi determinado automaticamente pelo dispositivo. A VOP foi calculada automaticamente como VOP = D / t e, depois, ajustada por multiplicação por 0,8. As medições foram repetidas ao longo de 10 ciclos cardíacos diferentes, e a média foi utilizada para a análise final. Durante a VOP e a aquisição da carótida, obteve-se uma gravação PA não invasiva contínua, usando o dispositivo Portapres (TNO Biomedical Instrumentation, Amsterdam, Holanda). As médias de três medidas estáveis foram utilizadas para a análise final. As medidas carotídeas foram realizadas com um dispositivo de rastreamento de eco de alta definição (Wall Track System, Medical Systems Arnhem, Oosterbeck, Holanda). A espessura íntima-média carotídea (IMT) foi medida como descrito anteriormente, 1 cm abaixo da bifurcação, no local da parede distal, na artéria carótida comum direita. O diâmetro carotídeo, conforme descrito anteriormente, foi determinado pelo sistema de rastreamento de ecocardiograma de alta resolução. Registramos, digitalizamos e armazenamos temporariamente o sinal de radiofrequência de 4-8 ciclos cardíacos. Determinamos os sinais correspondentes às paredes proximal e distal e, portanto, medimos a espessura da parede posterior e o diâmetro interno, assinalando marcadores nos respectivos sinais de parede posterior e anterior. O sistema calculou os valores sucessivos de diâmetro final diastólico interno e mudança de curso em diâmetro e digitalizou a forma de onda de deslocamento. A função endotelial foi avaliada pela concentração de dimetilarginina assimétrica (ADMA, mmol / L). A ADMA foi determinada por ELISA, usando um kit comercial DND diagnostika GMBH, Alemanha, 2011. O limite de detecção para o ensaio ADMA foi de 0,05 μmol / l. O cálculo do tamanho da amostra foi determinado por OPEN EPI, para as três principais variáveis de resultado: RVA, VOP e ANSM. Levamos em consideração a maior amostra entre as variáveis, que foi RVA, com potência de 80%, com um erro de tipo I de 2 tubulações de 0,05. Para esse caso, foram necessários 57 participantes. Os cálculos estatísticos foram desenvolvidos usando o software SPSS (SPSS 20, Inc., Chicago, IL). Os dados são apresentados como média ± erro padrão para medições paramétricas e mediana [intervalo interquartil], para medições não paramétricas. O teste qui-quadrado (χ2) foi utilizado para avaliar as diferenças categóricas de dados. O teste de Kolmogorov-Smirnov foi realizado para avaliar a normalidade da distribuição e, em seguida, o teste de Lèvene foi feito para cada variável estudada. As características físicas e os dados hemodinâmicos e autonômicos foram comparados utilizando a análise de variância unidirecional (ANOVA), seguida das comparações múltiplas post hoc de Scheffé ou do teste de Kruskal-Wallis. A VOP foi comparada entre os grupos utilizando ANCOVA, com PA como covariável. Correlação de Pearson ou Spearman foi obtida entre ANSM e as variáveis de interesse. Para a regressão linear múltipla, incluímos as variáveis com P.

Resumo

A síndrome metabólica (SMet) causa alteração autonômica e disfunção vascular. A hipótese é que em pacientes com SMet, não diabéticos, a glicemia de jejum alterada (GJA) é a principal causa de disfunção vascular, através do tônus simpático elevado. A velocidade da onda de pulso (VOP), a atividade nervosa simpática muscular (ANSM) e a resistência vascular do antebraço (RVA), foram medidas em pacientes com SMet divididos de acordo com os níveis de glicemia de jejum: (1) SMet + GJA (glicemia ≥100 mg / dL); (2) SMet – GJA (<100mg / dL) e em controles saudáveis ​​(C). SMet + GJA apresentaram VOP maior do que SMet – GJA e C (8.0 [7.2-8.6], 7.3 [6,9-7,9] e 6,9 [6,6 -7,2] m / s, P = 0,001). SMet + GJA apresentou maior ANSM do que SMet -GJA e C, SMet – GJA apresentou maior ANSM do que C (31±1, 26±1 e 19±1 bursts/ min; P <0,001). SMet + GJA foi semelhante ao SMet – GJA, mas apresentou RVA maior (P = 0,008) do que C. GJA foi a única variável preditora da ANSM. A ANSM foi associada com a VOP (R = 0,39, P = 0,002) e a RVA (R = 0,30, P = 0,034). Nos pacientes com SMet, o aumento dos níveis de glicose no plasma leva a uma carga adrenérgica que pode explicar a disfunção vascular.

Conclusões

Os dados sugerem que em pacientes com SMet, sem diabetes e hipertensão, pequenas mudanças na glicemia de jejum acompanham o prejuízo vascular. Além disso, a atividade simpática está envolvida neste dano.


Referência Bibliográfica

  1. Rodrigues S, Cepeda FX, Toschi-Dias E, Dutra-Marques ACB, Carvalho JC, Costa-Hong V, Alves MJNN, Rondon MUPB, Bortolotto LA, Trombetta IC. The role of increased glucose on neurovascular dysfunction in patients with the metabolic syndrome. J Clin Hypertens (Greenwich). 2017 Sep;19(9):840-847. doi: 10.1111/jch.13060. Epub 2017 Sep 4.

    Referência: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jch.13060/epdf

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